一、制藥工業(yè)對氮氣的要求 ：

隨著新版GMP的實施和制藥工業(yè)的飛速發(fā)展以及與國際制藥行業(yè)的逐步接軌言津，制藥工業(yè)所使用氮氣的范圍越拓越廣攻人，對氮氣的質(zhì)量要求也越來越高。在制藥工業(yè)中氮氣作為一種保護性氣源署氏，已不是簡單意義上的普通氣源腋殃，氮氣作為制藥工業(yè)生產(chǎn)的一個重要環(huán)節(jié)，其對藥品質(zhì)量的影響不可忽視∠唬現(xiàn)代制藥工業(yè)生產(chǎn)中:合成藥中用氮氣保護燕党、生物工程中用純氮隔離、制劑（特別是無菌制劑）生產(chǎn)中充氮灌封等對氮氣的要求是：  
①氮氣純度≥99.999％擅锚，即國標(biāo)中的無氧要求悉宿；  
②氮氣不含塵粒、熱原赊真，微生物＜1CFU/   （可用于注射劑的灌封）涝睁；  
③氮氣能在生產(chǎn)過程中保持恒壓供給，以保證生產(chǎn)的正常運行盒蚁。  

根據(jù)GMP對氮氣驗證的要求示祭，氮氣制備過程的質(zhì)量控制是供氮過程安全可靠的源頭保證，氮氣的質(zhì)量直接影響到藥品的質(zhì)量陋晒，這是因為GMP的目的在于確保藥品生產(chǎn)全過程的各個環(huán)節(jié)咽蚣。

二、制藥工業(yè)供氮方式比較

目前萄窜，制藥生產(chǎn)供氮方式大致有鋼瓶氮氣供氮铃剔、液氮氣化供氮和藥用制氮機供氮三種。

A． 鋼瓶供氮的氮氣純度低（一般為99.5％~99.9％）查刻，且含有微生物键兜、熱原等有害雜質(zhì)，不能確保GMP驗證對氮氣的要求。對無菌制品要求是無塵蝶押、無微生物和無熱原，這正是鋼瓶供氮很難保證的火欧。氮氣成本棋电，對用量稍大的場合需要較多的人工和儲備，使用很不方便苇侵。

赶盔。 液氮在純度上能符合工藝要求，但在分裝或輸送過程中榆浓，由于設(shè)備于未、附件、材料以及其它因素的污染殴衡，純度很容易降低币沫。同時，在其制備過程的管路等裝置和調(diào)換貯罐等過程中很難滿足安裝蟀腌、清洗和消毒的確認(rèn)番雀，又存在著無法驗證氮氣的微生物、熱源等項目的缺陷抠偏。所以阶押，液氮的純度和含塵量也難以確保GMP驗證的要求。氮氣成本較高鞋剔。

脱刷。 高純度藥用制氮機包括三個系統(tǒng)：壓縮空氣凈化處理系統(tǒng)、PSA制氮系統(tǒng)及氮氣除塵池躁、除異味饮码、除菌凈化系統(tǒng)。制氮主機采用低碳奧氏體不銹鋼容器管道及封閉式罩殼以及先進完善的制氮技術(shù)和獨到簡潔的結(jié)構(gòu)設(shè)計菠食；氮氣凈化過濾器組包括高效除塵過濾器浮笔、高效除異味過濾器、高效除菌過濾器瓣铣。產(chǎn)品氮氣經(jīng)處理后可達到干燥（露點<-45℃）答朋，無油(含油量<0.001ppm），過濾精度0.01?um?,無臭無菌,100%濾除細(xì)菌和噬菌體棠笑。滿足cGMP對無菌制劑生產(chǎn)的要求梦碗。

D．鋼瓶供氮和制氮機供氮的費用比較：

1．鋼瓶供氮（按年計算）

2洪规、制氮機供氮（按年計算）

很顯然念赶，制氮機比鋼瓶供氮年節(jié)約8.11萬础钠，2年可收回設(shè)備成本，安全又節(jié)能

制氮機分子篩的衰減期為8-10年叉谜，使用壽命長拓酵，維護成本低。

根據(jù)GMP對氮氣驗證的要求缆乐，氮氣制備過程的質(zhì)量控制是供氮過程安全可靠的源頭保證乱树。這是因為GMP的目的在于確保藥品生產(chǎn)全過程的各個環(huán)節(jié)，都有法規(guī)禽糊、標(biāo)準(zhǔn)之類文件加以約束吆揖，從而使終產(chǎn)品的質(zhì)量達到安全、有效嘶刚、均一元糯。因而，普通鋼瓶紧碴、液氮等供氣方式將逐漸被制藥工業(yè)所淘汰旷程，取而代之的是高純度、高質(zhì)量和高潔凈的藥用高純度制氮機供氣方式拔较。

三起衫、基本原理及特點

2.1藥用高純度制氮機的變壓吸附原理

藥用高純度制氮機采用了國際上通用的變壓吸附（PSA）制氮流程，變壓吸附原理（Pressure  Swing  Adsorption）是一種物理的吸附槽畔，它由吸附質(zhì)分子和吸附劑表面分子之間的引力（范德華力）所引起的栈妆。在吸附平衡情況下，吸附劑在吸收吸附質(zhì)時厢钧，吸附量隨著壓力的升高而增加鳞尔，隨著壓力的降低而減少，這種現(xiàn)象為變壓吸附早直。同時吸附劑在吸收吸附質(zhì)時具有很強的選擇性寥假，即不同的吸附劑主要的吸收對象是不同的。而選擇吸附劑是制氮機的關(guān)鍵霞扬，人們可利用碳分子篩對氮氣很少吸收的特性作吸附劑糕韧，一般隨壓力升高碳分子對空氣中的氧氣、二氧化碳喻圃、水分等組分產(chǎn)生強烈的吸附性萤彩，而對氮氣則吸附很少粪滤。人們可人為控制氣壓變化，升壓吸附雜質(zhì)雀扶，降壓脫附雜質(zhì)（此時分子篩再生）杖小，同時碳分子篩具有孔容和比表面積相對較大的特性，能得到人們所需的氮氣組分夏握。

2.2氛拜、藥用高純度制氮機的基本組成

(1)空壓機，空氣壓縮機采用螺桿式由瞒，內(nèi)含冷凍干燥器和過濾器，對壓縮空氣在進入制氮機之前進行預(yù)處理即贰，除去壓縮空氣中大部分水分和異物个懒。  
(2)壓縮空氣凈化系統(tǒng)，其由二級過濾器疲籍、除油器乌爪、空氣儲罐組成。其中谐浆，二級過濾器作用是除去空氣中的塵埃和水等经褒，為氧氮分離系統(tǒng)提供潔凈空氣；除油器置于空氣儲罐內(nèi)姿记，其作用除去壓縮空氣中的油哈讯，防止污染分子篩；空氣儲罐的作用是保證氧氮分離系統(tǒng)的平穩(wěn)梧却，而部分處理過的潔凈空氣可引為儀表氣或驅(qū)動氣閥之用奇颠。  
(3)氧氮分離（PSA）系統(tǒng)，其由二個交替工作的吸附塔（內(nèi)置分子篩）和氣動閥放航、減壓閥烈拒、調(diào)節(jié)閥及消聲器等組成。根據(jù)碳分子篩對空氣中氧組分的選擇吸附特性广鳍，在加壓吸附和降壓脫附過程中實現(xiàn)氮氧分離荆几。

(4)氮氣緩沖系統(tǒng)，由緩沖罐赊时、流量計吨铸、調(diào)壓閥、節(jié)流閥蛋叼、電磁閥及氮氣純度分析儀等組成焊傅，其作用使輸出氮氣的壓力、純度及流量保持穩(wěn)定狈涮。同時狐胎，在吸附塔開始升壓吸附時，緩沖罐內(nèi)的一部分氣體回充到吸附塔中，提高吸附塔的壓力粮按，并將未完全吸附的氣體趕到塔底部忽浓，經(jīng)過進一步的吸附后再注入緩沖罐。而經(jīng)在位氮氣純度分析儀測定氮氣純度已转，并將信號反饋到控制元件矮憔。  
(5)氣體過濾系統(tǒng)，其采用二級無菌過濾渗送，使氮氣產(chǎn)品達到GMP或相應(yīng)工藝要求遭绝。  
(6)電氣控制系統(tǒng)，由可編程控制器泰四、觸摸屏零硫、氣動控制元件及儀表等組成，用于監(jiān)視設(shè)備相應(yīng)的運行兔页，特別是變壓吸附過程均由可編程控制器按程序控制電磁閥萄蕾，并由相應(yīng)電磁閥控制相應(yīng)的氣動閥達到自動運行。

四俄洞、藥用高純度制氮機的特點

杭州辰钜郧空分設(shè)備制造有限公司生產(chǎn)的CBN系列高純度制氮機，其采用了國際上通用的變壓吸附（PSA）制氮流程啄踊，將壓縮空氣后處理系統(tǒng)忧设、PSA制氮系統(tǒng)及氣體精密過濾除菌系統(tǒng)有機地結(jié)合在一起，以其滿足GMP驗證要求颠通。其特點：  
(1)根據(jù)性能確認(rèn)(PQ)要求见转，經(jīng)國家經(jīng)貿(mào)委哈爾濱制藥機械檢測中心測試,將本公司DYF系列藥用高純度制氮機所生產(chǎn)的氮氣成品技術(shù)質(zhì)量檢測指標(biāo)與GMP要求比較如下表：

(2)主機采用低碳奧氏體不銹鋼容器管道及封閉式罩殼，與氮體直接接觸的管路采用鏡面拋光低碳奧氏不銹鋼蒜哀，結(jié)構(gòu)緊湊斩箫，這是其它PSA制氮機所未能到位之處。

(3)采用前撵儿、后二級精密過濾器乘客，吸附筒體內(nèi)壁按GMP要求進行設(shè)計和制造，以確保氮氣的潔凈淀歇、無菌易核。  
(4)采用PLC自動操作監(jiān)控系統(tǒng)，有整套清洗消毒規(guī)程和符合GMP要求的驗證報告浪默，這些都能在藥品生產(chǎn)過程中牡直，由企業(yè)監(jiān)管和測試基礎(chǔ)上作出，能確保滿足相應(yīng)生產(chǎn)的工藝要求薛淆。

五甜芭、從GMP角度看藥用高純度制氮機應(yīng)用的重要

如上所述匿贴，鋼瓶供氮、液氮氣化供氮方案在純度霸臂、含塵量耗述、微生物和熱原等控制方面難以用驗證的方法予以確保。在過去藥用氮氣的使用過程中辈拔，靠單一過濾器來濾除含塵量妒彭、微生物和熱原等，但事實上是無法真正確保除去微生物和熱原匙典，因為過濾器能夠濾除絕大多數(shù)細(xì)菌和真菌幕笋，但不能全部濾除病毒和支原體。同其他滅菌方法相比較宜箩，過濾滅菌法風(fēng)險更大垮川。這說明了單一過濾法有潛在風(fēng)險，所以應(yīng)使用雙重過濾法進行過濾戴卜。而氮氣質(zhì)量控制過程都壓在末道的過濾上，其除去微生物和熱原過程不是全過程的控制琢岩，難以確保每一個環(huán)節(jié)的可說明性投剥。

在當(dāng)今GMP強調(diào)驗證的可追溯性和可說明性，意味著生產(chǎn)過程各環(huán)節(jié)對軟/硬件的可靠性担孔、準(zhǔn)確性江锨、可追溯性、可說明性提出了更高要求的概念糕篇。杭州辰钭挠空分生產(chǎn)的CBN系列藥用高純度制氮機采用先進的電腦過程控制，可實現(xiàn)無人值守拌消。并配有KY-2N在線分析儀挑豌，非常直觀方便，確保了氮氣的質(zhì)量墩崩。并采用前氓英、后二級精密過濾器，確保氮氣的潔凈鹦筹、無菌和無熱原铝阐。同時，有整套清洗消毒規(guī)程和符合GMP要求的驗證報告范本泌醋，這些都能在藥品食品生產(chǎn)過程中昂游，由企業(yè)監(jiān)管和測試上作出，可做到氮氣制備的全部過程可記錄赌拒、可控制和可驗證跳窖，這也是其質(zhì)量控制可追溯性和可說明性的關(guān)鍵體現(xiàn)祠裸。

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